子宮筋腫は遺伝子と遺伝に深く関係している

子宮筋腫は遺伝子や遺伝と重要な関係があるのでしょうか?人生において、多くの病気は遺伝性であり、遺伝性疾患は子供たちに生涯にわたる悩みをもたらします。そのため、多くの親は、自分の子供が病気にかかったときに、その病気を受け継いでしまうのではないかと非常に心配しています。そこで今日は、線維腫と遺伝子および遺伝との重要な関係について見ていきます。

線維腫症は、17番目の染色体対の遺伝子変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。これは優性遺伝であり、異常な遺伝子が子供に受け継がれる可能性は 50% です。したがって、家族全員がそれを持っているわけではありません。神経線維腫症の中には家族歴がないものもあります。これは患者の 50% のみが親から遺伝し、残りの 50% は自然発生的な遺伝子変異によって引き起こされるためです。

NFⅠ遺伝子と病態生物学的メカニズム

NFⅠ遺伝子は17q11.2領域に位置し、60個のエクソンとイントロンから構成され、ニューロフィブロミンをコードします。ニューロフィブロミンの主な機能領域（エクソン20～27でコードされる）は、哺乳類のグアノシン三リン酸活性化タンパク質（GAP）の触媒領域の遺伝子産物と明らかな配列相同性があり、この領域はNF1GAP関連領域（GRD）と呼ばれています。

GRD は体内の Ras2GTPase を活性化し、ras タンパク質の活性グアノシン三リン酸 (GTP) 結合型を不活性グアノシン二リン酸 (GDP) 結合型に変換し、ras サイクルの AMP シグナル伝達経路を阻害して腫瘍細胞の増殖を阻害します。したがって、GRD は Ras シグナル伝達の負の調節因子であり、腫瘍形成を抑制する NF1 遺伝子の鍵となります。同時に、Ras シグナル伝達は、mTOR 経路 (細胞の分化と増殖に関与し、別の神経皮膚症候群である結節性硬化症複合体の発症に重要な役割を果たす) を介して腫瘍の発生を阻害する可能性もあります。

GRD の上流にあるシステイン/セリンに富む領域 (CSRD) は、細胞内環状アデノシン一リン酸 (cAMP) レベルの正の調節と cAMP 依存性タンパク質キナーゼ A (PKA) シグナル伝達経路の調節に関与し、それによって神経細胞の成長と分化の調節に関与している可能性があります。その調節と機能不全は、学習、記憶、知的発達障害につながる可能性があります。

NFⅠ遺伝子の自然変異率は高く、患者の50％に新たな変異が見られます。これは、ヒト遺伝子の中で最も変異率が高い遺伝子部位の 1 つです。しかし、この研究では明らかな変異のホットスポットは見つからず、遺伝子型と表現型の間に明らかな関連性は見られなかった。変異は NF1 遺伝子配列全体にわたって発生しており、染色体異常、塩基置換、挿入変異、欠失変異、重複変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、終結変異、3' 非翻訳領域変異などが含まれます。変異はエクソン 21 ～ 27 および 11 ～ 17 に比較的集中しています。散発性の症例では、新たな突然変異の 90 パーセントが父親由来の染色体上で発生し、塩基置換突然変異は父親細胞でより一般的であり、欠失は母親細胞でより一般的です。

NFⅡ遺伝子と病原性生物学的メカニズム

NFⅡ遺伝子は22q12.2領域に位置し、合計17個のエクソンを含み、そのうち最初の15個のエクソンのみに病原性変異があり、エクソン16と17はオプションのスプライシングエクソンです。遺伝子でコード化された産物はメルリンと呼ばれ、FERM 領域、α ヘリカル領域、および C 末端で構成されています。人体にはタイプ I とタイプ II の 2 つのサブタイプのメルリンが存在しますが、腫瘍抑制活性があるのはタイプ I のメルリンのみです。マーリン 518 セリンの脱リン酸化により、閉じた活性状態が形成されます。その上流の P21 活性化キナーゼ (PAK)、cAMP 依存性タンパク質キナーゼ A、およびミオシン ホスファターゼ 1 タンパク質ホスファターゼ 1δ は、メルリンのリン酸化を調節することによってメルリンの腫瘍抑制活性を共同で調節します。

マーリンは細胞膜表面や細胞足場に集中しており、細胞膜タンパク質（CD44、上皮成長因子受容体（EGFR）など）、細胞接着因子（β-カテニン、E-カドヘリンなど）、細胞骨格（βⅡ膜収縮タンパク質、F-アクチンなど）を間接的に制御したり、細胞質タンパク質（ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PIKE-L）、真核生物開始因子3（eiF3c）など）と相互作用してさまざまな下流の有糸分裂シグナル伝達経路（PI3K、MAPKなど）を制御したりすることで、細胞の増殖や分化に影響を与えると考えられます。

NFⅡ型変異は、大まかに生殖細胞変異と体細胞変異の2つに分けられます。 NFⅡ型の典型的な患者のほとんどは、生殖細胞のNF2遺伝子の変異によって引き起こされます。変異には、小さな断片の欠失または挿入、対立遺伝子の喪失、ナンセンス変異、ミスセンス変異、フレームシフト変異、スプライシング変異、モザイク変異が含まれます。通常、ミスセンス変異や大きな欠失は軽度の臨床症状を示しますが、ナンセンス変異やフレームシフト変異はより重度の臨床症状を示します。

現在、NF の治療は腫瘍の手術と対症療法に限られていますが、分子生物学、分子遺伝学などの分野の発展により、NF の分子病態と遺伝子研究は深まり続け、遺伝カウンセリング、早期出生前診断、さらには臨床病因治療にも大きな助けとなるでしょう。