子宮筋腫の遺伝学を解明

子宮筋腫の遺伝的秘密を解明します。遺伝学は生物の遺伝子と変異を研究する科学です。遺伝子の構造、機能、変異、伝達、発現を研究する学問です。多くの子宮筋腫患者は、この病気の遺伝的問題を理解したいと考えています。そこで今日は子宮筋腫の遺伝的秘密を明らかにします。

神経線維腫症 (NF) は多発性神経線維腫症とも呼ばれ、皮膚症候群の一種です。これは常染色体優性遺伝病であり、遺伝子の欠陥により神経堤細胞の異常な発達が引き起こされ、多系統の損傷につながります。文献報告によると、NF の発生率は約 3/100,000 ～ 5/100,000、有病率は約 1/3000 ～ 1/3500 です。 NF は遺伝子の位置と臨床症状に応じて、NF タイプ I と NF タイプ II に分類されます。 NFⅠ型は小児に最も多く見られ、90%以上を占め、遺伝子は17q11.2領域に位置します。 NFⅡ型は稀で、遺伝子は22q12.2領域に位置します。どちらも浸透度 100% の腫瘍抑制遺伝子ですが、完全ではない可能性があるため、臨床表現型は多様です。家族性遺伝に加え、患者の半数は散発的な新たな遺伝子変異によって引き起こされます。

現在、NF には病気の原因を標的とした効果的な治療法はなく、遺伝カウンセリングと対症療法が中心となっています。しかし、科学者が遺伝子分子生物学の病因に関する研究を深め続けるにつれて、遺伝子と生物学的標的治療の実現が最終的な目標となります。以下は、NF の臨床症状と遺伝的分子生物学的メカニズムの進歩について簡単に紹介します。

NFの臨床症状

1. 皮膚症状 NF の皮膚症状は主に以下のとおりです。 ① 皮膚のカフェオレ斑は NF タイプ I の重要な徴候です。出生時から存在し、徐々に数と大きさが増加することがあります。形状はさまざまで、縁は不明瞭かつ不規則で、皮膚から突出しません (図 1)。思春期前に、直径 5 mm を超える（思春期後は 15 mm を超える）皮膚のカフェオレ斑が 6 個以上ある場合、診断価値は高くなります。体や腋窩のそばかす（図 2）も診断上重要です。 ②皮膚神経線維腫は小児期に出現し、徐々に増加します。主に体幹と四肢に分布しています。大部分はピンク色の結節状の突起で、時には柄が付いていることもあり、その数は不明です（図3）。

2. 神経症状 患者の約半数が神経症状を経験しますが、これは主に中枢神経または末梢神経の腫瘍による圧迫によって引き起こされます。 NFⅠで最も一般的な腫瘍は視神経膠腫です。両側聴神経腫瘍（図4）がNFⅡの主な特徴であり、その他の脊髄および末梢神経腫瘍もよく見られます。子どもは精神遅滞、注意欠陥、てんかん発作を経験する可能性もあります。

3. 眼症状：細隙灯顕微鏡下で虹彩に境界明瞭な小さな粟粒状の茶色い結節が見える。これらは虹彩過誤腫であり、リッシュ結節としても知られています。これらは年齢とともに徐々に増加する可能性があり、思春期以降のすべての患者に見られる可能性があります。これらはNFⅠ型特有のものです。視神経膠腫は眼球突出や視力喪失を引き起こす可能性があります。

4. その他の骨格系の一般的な先天性発達異常には、先天性骨異形成、脊柱側弯症、脊柱後弯症および突出、骨皮質の菲薄化、病的骨折および脛骨偽関節症などがあります。副腎、肺、消化管、

腫瘍は縦隔やその他の領域に発生する可能性があります。

NFⅠ遺伝子と病態生物学的メカニズム

NFⅠ遺伝子は17q11.2領域に位置し、60個のエクソンとイントロンから構成され、ニューロフィブロミンをコードします。ニューロフィブロミンの主な機能領域（エクソン20～27でコードされる）は、哺乳類のグアノシン三リン酸活性化タンパク質（GAP）の触媒領域の遺伝子産物と明らかな配列相同性があり、この領域はNF1GAP関連領域（GRD）と呼ばれています。

GRDは生体内でRas2GTPaseを活性化し、rasタンパク質の活性グアノシン三リン酸（GTP）が結合することを可能にする。

この形態は不活性なグアノシン二リン酸 (GDP) 結合形態に変換され、RAS サイクルの AMP シグナル伝達経路を阻害し、腫瘍細胞の増殖を阻害します。したがって、GRD は Ras シグナル伝達の負の調節因子であり、腫瘍形成を抑制する NF1 遺伝子の鍵となります。同時に、Ras シグナル伝達は、mTOR 経路 (細胞の分化と増殖に関与し、別の神経皮膚症候群である結節性硬化症複合体の発症に重要な役割を果たす) を介して腫瘍の発生を阻害する可能性もあります。

GRD の上流にあるシステイン/セリンに富む領域 (CSRD) は、細胞内環状アデノシン一リン酸 (cAMP) レベルの正の調節と cAMP 依存性タンパク質キナーゼ A (PKA) シグナル伝達経路の調節に関与し、それによって神経細胞の成長と分化の調節に関与している可能性があります。その調節と機能不全は、学習、記憶、知的発達障害につながる可能性があります。

NFⅠ遺伝子の自然変異率は高く、患者の50％に新たな変異が見られます。これは、ヒト遺伝子の中で最も変異率が高い遺伝子部位の 1 つです。しかし、この研究では明らかな変異のホットスポットは見つからず、遺伝子型と表現型の間に明らかな関連性は見られなかった。変異は NF1 遺伝子配列全体にわたって発生しており、染色体異常、塩基置換、挿入変異、欠失変異、重複変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、終結変異、3' 非翻訳領域変異などが含まれます。変異はエクソン 21 ～ 27 および 11 ～ 17 に比較的集中しています。

散発性の症例では、新たな突然変異の 90 パーセントが父親由来の染色体上で発生し、塩基置換突然変異は父親細胞でより一般的であり、欠失は母親細胞でより一般的です。

NFⅡ遺伝子と病原性生物学的メカニズム

NFⅡ遺伝子は22q12.2領域に位置し、合計17個のエクソンを含み、そのうち最初の15個のエクソンのみに病原性変異があり、エクソン16と17はオプションのスプライシングエクソンです。遺伝子でコード化された産物はメルリンと呼ばれ、FERM 領域、α ヘリカル領域、および C 末端で構成されています。人体にはタイプ I とタイプ II の 2 つのサブタイプのメルリンが存在しますが、腫瘍抑制活性があるのはタイプ I のメルリンのみです。マーリン 518 セリンの脱リン酸化により、閉じた活性状態が形成されます。その上流の P21 活性化キナーゼ (PAK)、cAMP 依存性タンパク質キナーゼ A、およびミオシン ホスファターゼ 1 タンパク質ホスファターゼ 1δ は、メルリンのリン酸化を調節することによってメルリンの腫瘍抑制活性を共同で調節します。

マーリンは細胞膜表面や細胞足場に集中しており、細胞膜タンパク質（CD44、上皮成長因子受容体（EGFR）など）、細胞接着因子（β-カテニン、E-カドヘリンなど）、細胞骨格（βⅡ膜収縮タンパク質、F-アクチンなど）を間接的に制御したり、細胞質タンパク質（ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PIKE-L）、真核生物開始因子3（eiF3c）など）と相互作用してさまざまな下流の有糸分裂シグナル伝達経路（PI3K、MAPKなど）を制御したりすることで、細胞の増殖や分化に影響を与えると考えられます。

NFⅡ型変異は、大まかに生殖細胞変異と体細胞変異の2つに分けられます。 NFⅡ型の典型的な患者のほとんどは、生殖細胞のNF2遺伝子の変異によって引き起こされます。変異には、小さな断片の欠失または挿入、対立遺伝子の喪失、ナンセンス変異、ミスセンス変異、フレームシフト変異、スプライシング変異、モザイク変異が含まれます。通常、ミスセンス変異や大きな欠失は軽度の臨床症状を示しますが、ナンセンス変異やフレームシフト変異はより重度の臨床症状を示します。

現在、NF の治療は腫瘍の手術と対症療法に限られていますが、分子生物学、分子遺伝学などの分野の発展により、NF の分子病態と遺伝子研究は深まり続け、遺伝カウンセリング、早期出生前診断、さらには臨床病因治療にも大きな助けとなるでしょう。