前立腺がんの内分泌療法とは何ですか?

1941年という早い時期に、ハギンズとホッジスは、外科的去勢（テストステロンの源を除去するために両方の睾丸を外科的に除去すること）とエストロゲンが転移性前立腺がんの進行を遅らせることができることを発見し、アンドロゲン除去に対する前立腺がんの反応性を初めて確認しました。前立腺細胞はアンドロゲン刺激がない場合にはアポトーシスを起こします。アンドロゲンの活動を抑制する治療法はすべて、アンドロゲン除去療法と呼ばれます。

理由

前立腺がんの発生は遺伝的要因と関係しています。前立腺がんの相対リスクは1で、家族に前立腺がん患者がいない場合、絶対リスクは8です。遺伝性前立腺がんの相対リスクは5で、絶対リスクは35～45です。また、前立腺がんの発症率は性生活や食習慣と関連しています。性的に活発な男性は前立腺がんになるリスクが高くなります。高脂肪食も罹患率と関連しているといわれています。さらに、前立腺がんの発生率は人種、地域、宗教に関係している可能性があります。

臨床症状

前立腺がんの初期段階では通常、症状は現れません。腫瘍が進行するにつれて、前立腺がんの症状は次の 2 つのカテゴリにまとめられます。

前立腺尿道圧が徐々に高まると、尿の流れが細くなる、尿の到達距離が短​​い、尿の流れが遅い、尿の流れが途切れる、排尿後に尿が滴り落ちる、尿量が不十分、排尿困難などの症状が現れる進行性の排尿困難を引き起こす可能性があります。さらに、頻尿、尿意切迫感、夜間の尿量増加、さらには尿失禁などの症状も現れます。腫瘍が直腸を圧迫すると、排便困難や腸閉塞を引き起こしたり、精管を圧迫して射精不全を引き起こしたり、神経を圧迫して会陰痛を引き起こしたり、それが坐骨神経に放散することもあります。

転移症状

前立腺がんは膀胱、精嚢、血管、神経束に侵入し、血尿、血精液症、インポテンスを引き起こす可能性があります。骨盤リンパ節転移は両下肢の浮腫を引き起こす可能性があります。前立腺がんは骨に転移することが多く、骨の痛みや病的骨折、下半身麻痺を引き起こします。前立腺がんは骨髄に侵入し、貧血や血液像の低下を引き起こすこともあります。

診断

前立腺がんの臨床診断は、主に直腸検査、血清PSA、経直腸前立腺超音波検査、骨盤MRI検査によって行われます。早期前立腺がんの診断におけるCTの感度はMRIよりも低いです。前立腺がんでは骨転移の発生率が高いため、治療を決定する前に放射性核種による骨スキャンが行われることがよくあります。前立腺がんは前立腺生検によって診断されます。

前立腺がんの悪性度は組織学的分類によって評価することができ、その中で最も一般的に使用されているのはグリーソンスコアリングシステムです。前立腺がんの悪性度は、前立腺がん組織内の一次構造領域と二次構造領域のスコアの合計に応じて2～10点に分けられ、1+1=最高の2点、5+5=最悪の10点となります。

アンドロゲンの除去は主に以下の戦略によって達成されます: ① テストステロン分泌の抑制: 外科的去勢または薬物去勢 (黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体、LHRH-A); ②アンドロゲンの受容体への結合を阻害する：抗アンドロゲン薬を使用して、前立腺細胞上のアンドロゲン受容体へのアンドロゲンの結合を競合的に阻害する。その他の戦略としては、副腎アンドロゲンの合成を阻害し、テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換を阻害することなどがあります。最近開発され応用されたアンドロゲン生合成阻害剤アビラテロン酢酸塩は、内分泌療法に新たな薬剤と治療法を加えました。

現在、主な臨床内分泌治療の選択肢としては、①単純去勢（外科的または薬物による去勢）が挙げられる。 ② 単独抗アンドロゲン療法（AAM） ③アンドロゲン生合成阻害剤④最大アンドロゲン遮断（MAB） ⑤根治的治療前の術前内分泌療法（NHT） ⑥ 間欠的内分泌療法（IHTまたはIAD） ⑦根治的治療後の補助内分泌療法（AHT）。

1. 内分泌療法の適応：

（１）転移性前立腺癌（N1期およびM1期を含む）（去勢、最大アンドロゲン遮断）。

（２）根治的前立腺摘除術または放射線治療（去勢、最大アンドロゲン遮断、間欠的内分泌療法）が受けられない局所早期前立腺癌または局所進行前立腺癌。

（３）根治的前立腺摘除術または根治的放射線療法前の術前内分泌療法（去勢、最大アンドロゲン遮断）。

（４）放射線療法と併用した補助内分泌療法（去勢、最大アンドロゲン遮断）

（５）治癒的治療後に局所再発したが、局所治療が不可能になった場合（去勢、最大アンドロゲン遮断、間欠的内分泌療法）。

（６）治癒的治療（去勢、最大アンドロゲン遮断、間欠的内分泌療法）後の遠隔転移。

（７）去勢抵抗期間中の持続的なアンドロゲン抑制（去勢、アンドロゲン生合成阻害剤）。 （注：ほとんどの前立腺がんは去勢療法に感受性がありますが、内分泌療法の期間が長くなると、前立腺がんは去勢療法に感受性がなくなり、去勢抵抗性と呼ばれる状態になります。このとき、治療には男性ホルモンの継続的な抑制が必要です）

2. 内分泌療法：

① 去勢

1) 外科的去勢: 外科的去勢、つまり両方の睾丸の除去により、テストステロンが急激かつ継続的に極めて低いレベル (去勢レベル) まで低下する可能性があります。主な副作用は患者への心理的影響であるため、条件が許せばまずは医療による去勢を検討することが推奨されます。

2) 医療による去勢：黄体形成ホルモン放出ホルモンアナログ（LHRH-a）は、合成された黄体形成ホルモン放出ホルモンです。市販されている製品には、リュープロレリン、ゴセレリン、トリプトレリンなどがあります。徐放性製剤は、1、2、3、または6か月ごとに1回注射されます。 LHRH-a を注射すると、テストステロン値は徐々に上昇し、1 週間で最高値に達し (テストステロンの一過性増加)、その後徐々に減少し、3 ～ 4 週間で去勢レベルに達します。しかし、LHRH-a で治療した患者の 10% は、テストステロンが去勢レベルに達することができません。 LHRH-a はアンドロゲン除去の標準的な治療法の 1 つになりました。

LHRH-a を初めて注射するとテストステロンが一時的に増加するため、一時的なテストステロンの増加によって引き起こされる症状の再発を抑えるために、注射の 2 週間前または注射当日から注射後 2 週間まで抗アンドロゲン薬を投与する必要があります。骨転移による脊髄圧迫のある患者の場合、LHRH-a は慎重に使用する必要があり、テストステロン レベルを迅速に低下させる外科的去勢を選択できます。

3) エストロゲン: エストロゲンが前立腺に作用するメカニズムには、LHRH 分泌の阻害、アンドロゲン活性の阻害、精巣ライディッヒ細胞機能の直接阻害、前立腺細胞への直接毒性などがあります。最も一般的なエストロゲンはジエチルスチルベストロールであり、去勢と同じ効果が得られますが、心血管系の有害反応の発生率（冠状動脈性心疾患の発生率の増加）が高いため、注意して使用する必要があります。

外科的去勢、薬物去勢、またはエストロゲンによる治療を受けた患者の腫瘍関連生存率と無増悪生存率は基本的に同じでした。

②抗アンドロゲン単独療法（AAM）

1) 目的: 単一の高用量アンドロゲン受容体拮抗薬は、前立腺癌に対するアンドロゲンの刺激効果およびアンドロゲン依存性前立腺癌細胞の増殖を阻害することができ、患者の血清テストステロンおよび黄体形成ホルモンのレベルにはほとんど影響を与えません。

2) 適応症：遠隔転移のない局所進行前立腺癌（ステージT3-4NxM0）の患者の治療に適しています。

（３）方法：ビカルタミド（カソデックス）150mgを1日1回経口投与するなどの非ステロイド性抗アンドロゲン薬の使用が推奨される。

（4）結果：薬物去勢や外科的去勢と比較して全生存率に有意差はなかった。さらに、投薬期間中、患者の性的能力と体力は著しく改善され、心血管疾患と骨粗しょう症の発症率が減少しました。

③アンドロゲン生合成阻害剤治療：

前立腺がんの去勢治療後も、体内には低レベルのアンドロゲンが残ります。前立腺もアンドロゲンを生成します。アビラテロン酢酸塩は、アンドロゲン合成経路の重要な酵素である CYP-17 を阻害することにより、精巣、副腎、前立腺の癌細胞におけるアンドロゲン合成を阻害します。現在、無症状または軽度の症状のmCRPC患者、または化学療法に適さない症状のあるmCRPC患者の第一選択治療、および化学療法後に病状が進行したmCRPC患者の第一選択治療に使用されています。 （mは転移、CRPCは去勢抵抗性前立腺がんを意味します）

④最大アンドロゲン遮断（MAB）

1) 目的: 精巣と副腎の両方からアンドロゲンを同時に除去またはブロックします。

2) 方法: 一般的に用いられる方法は、去勢と抗アンドロゲン薬の併用です。抗アンドロゲン薬には主に 2 つのカテゴリがあります。1 つはメゲストロール酢酸塩に代表されるステロイド薬です。もう一つは非ステロイド薬で、主にビカルタミド（商品名：カソデックス）とフルタミドです。

3) 結果: 去勢単独と比較して、MAB と非ステロイド性抗アンドロゲン薬の併用により、全生存期間が 3 ～ 6 か月延長され、平均 5 年生存率が 2.9% 増加します。局所性前立腺がんの場合、MAB 治療期間が長くなるほど、PSA 再発率は低くなります。 MAB とビカルタミドの併用療法は、去勢単独の場合と比較して死亡リスクを 20% 低減し、無増悪生存期間を延長することができます。

⑤ 根治手術前の術前ホルモン療法（NHT）

1) 目的：前立腺癌患者に対し、根治的前立腺摘除術前に一定期間内分泌療法を実施し、腫瘍サイズ、臨床病期、前立腺切除縁における腫瘍陽性率を低下させ、生存率を向上させる。

2) 適応症: T2 および T3a ステージに適しています。

3) 方法：LHRH-a と抗アンドロゲン薬を併用した MAB 法も単独で使用できますが、MAB 法の方が信頼性が高いです。術前補助療法の期間は3～9か月です。

4) 結果: 術前補助療法により、腫瘍の臨床病期が低下し(例えば、臨床病期がT2cからT2aに低下することを臨床病期の低下と呼ぶ)、手術マージン陽性率とリンパ節浸潤率が低下し、局所再発率が低下する可能性がある。 3 か月を超える治療では PSA 再発なし生存期間は延長されますが、全生存期間には大きな改善はありません。

⑥間欠的内分泌療法（IHT）

前立腺がんは多くの場合、アンドロゲンに依存します。内分泌療法を一定期間続けると、徐々にホルモンに依存しなくなり、内分泌療法が効かなくなります。しかし、アンドロゲンが存在しない、または低いレベルのときにアンドロゲンを適時に補充すると、生き残った前立腺がん細胞は抗アポトーシス特性を獲得して成長を続け、腫瘍がホルモン非依存性段階に進行するまでの時間が長くなります。 IHT の利点としては、患者の生活の質の向上、治療費の削減、アンドロゲンに対する腫瘍の依存の長期化の可能性、従来の内分泌療法と比較した生存率の優位性などが挙げられます。 IHT に関する臨床研究では、治療期間中に患者の生活の質（性欲の回復など）が大幅に改善されることが示されています。病気の進行や生存期間に大きな悪影響を与えることなく、腫瘍細胞のアンドロゲンへの依存を延長することができます。 IHT は、局所病変および治療後の局所再発のある患者に適しています。

1) IHT の治療モデル: MAB 法がよく使用されますが、リュープロレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、シプロテロン酢酸塩 (CPA) などの薬物去勢 (LHRH-a) も使用できます。

2) IHT 治療中止基準: 中国で推奨されている中止基準は、PSA ≤ 0.2ng/ml 以降で、3 ～ 6 か月間継続することです。

3) 断続的治療後の治療再開基準：現在、国内ではPSA＞4ng/mlのときに新たな治療を開始することが推奨されている。 。

4) IHT の適応症: 根治手術または放射線療法が受けられない局所性前立腺癌。局所進行患者（T3-T4）転移性前立腺癌;根治手術後の病理学的切除断端陽性;根治手術または局所放射線療法後の再発。内分泌療法に敏感であり、一定期間後にPSA値が内分泌療法の中止に必要なレベルまで低下する人。

⑦前立腺がんに対する補助ホルモン療法（AHT）

AHT とは、根治的前立腺摘除術または根治的放射線療法後の内分泌療法を指します。切除断端の残存病変、残存陽性リンパ節、微小転移病変を治療し、長期生存率を向上させることが目的です。

（１）適応症：①根治手術後の病理学的切除断端陽性② 手術後のリンパ節転移陽性（pN+） ③ 術後病理検査でT3（pT3）またはT2以下で高リスク因子（Gleason>7、PSA>20ng/ml）が確認された場合④ AHTは、以下の高リスク因子（Gleason>7、PSA>20ng/ml）を有する局所性前立腺癌に対する根治的放射線療法後に実施できる。 ⑤ 局所進行前立腺癌に対する放射線治療後にAHTを施行することができる。

（２）方法：①最大アンドロゲン遮断法（MAB） ② 医学的または外科的去勢③抗アンドロゲン療法（抗アンドロゲン）：ステロイド剤と非ステロイド剤を含む。

（３）タイミング：ほとんどの人は手術や放射線治療の直後に開始することを提唱しています。海外の研究によれば、前立腺がんに対する補助内分泌療法の期間は少なくとも18か月である必要があります。