悪性黒色腫の疫学とステージ分類の進歩

黒色腫は近年最も急速に発症が増加している悪性腫瘍の一つであり、年間増加率は約 3 ～ 5 パーセントです。統計によると、2010 年の悪性黒色腫の新規症例数は推定 199,627 件、死亡者数は 46,372 人でした。黒色腫は、世界中で新たに発症する癌の約 1.6% を占め、世界中で死亡者の約 0.6% を占めています。

世界の疫学的状況

先進国では、悪性黒色腫は一般的な悪性腫瘍であり、年齢標準化した年間発生率は 10 万人あたり 9 人と推定されていますが、発展途上地域ではこの数字は 10 万人あたり 0.6 人にすぎません。対応する死亡率はそれぞれ100,000人あたり1.4人と0.3人です。両者の死亡率と罹患率の比はそれぞれ0.16と0.50であり、発展途上地域で黒色腫と診断された患者の生存率は、先進地域の黒色腫患者よりも大幅に悪いことを示しています。

地理的分布で見ると、世界で最も悪性黒色腫の発生率が高い地域はオーストラリアとニュージーランドです。世界保健機関によると、この地域における年齢標準化悪性黒色腫の推定発生率は、2008年に10万人あたり36.6人でした。その中でも、オーストラリアのクイーンズランド州は世界で最も悪性黒色腫の発生率が高い地域で、男性の発生率は10万人あたり55.8人、女性は10万人あたり41.1人となっています。

オーストラリアとニュージーランドに続く黒色腫の年間発生率（年齢標準化率）：北米（13.9/100 000）、北ヨーロッパ（12.7/100 000）、西ヨーロッパ（11.2/100 000）、南ヨーロッパ（6.5/100 000）、南アフリカ（5.6/100 000）、中央および東ヨーロッパ（4.3/100 000）など。

黒色腫の発生率が高い地域では死亡率も比較的高くなっています。そして、発生率が増加すると、死亡率と発生率の比率は低下します。したがって、発生率の高い地域では、予想される生存率も高くなると考えられます。

私の国における黒色腫の全体的な発生率は高くありませんが、中国の人口基盤が巨大であるため、私の国における黒色腫症例の絶対数は高いままです。診断技術と診断方法が継続的に改善されるにつれて、わが国における悪性黒色腫の発生率も年々増加傾向にあります。この特徴は中国の大都市で特に顕著です。上海の統計データによると、1995 年の上海における黒色腫の発生率は男性 10 万人あたり 0.2 人、女性 10 万人あたり 0.3 人でした。 2005 年の発生率はそれぞれ 0.5/100,000 と 0.4/100,000 に達しました。北京のデータによると、1998年の北京の男性と女性の黒色腫の発症率はそれぞれ10万人あたり0.3人と0.2人であったが、2004年にはそれぞれ10万人あたり0.8人と0.5人に上昇した。

リスク要因

（I）紫外線

黒色腫の主な危険因子は紫外線です。紫外線のUVA帯とUVB帯はどちらも人体に害を及ぼし、黒色腫の発生を誘発する可能性がありますが、具体的なメカニズムは明らかではありません。

日光への露出

Elwood JM 他皮膚メラノーマの危険因子に関する関連文献を要約したところ、断続的な日光曝露と日焼け歴はメラノーマの発生率と正の相関関係にある（OR=1.71）のに対し、高レベルの持続的な日光曝露はメラノーマの発生率と負の相関関係にある（OR=0.86）ことがわかり、メラノーマの発生率には慢性的な累積的な日光曝露よりも急性の日光曝露による皮膚の日焼けの方が重要であることが示唆されました。いくつかの報告によると、小児期および青年期における慢性的な累積的な日光曝露は、成人よりも黒色腫の発生率に大きな影響を与えると言われています。

人工紫外線

先進国、特に北欧やアメリカでは、屋内での紫外線曝露がますます一般的になりつつあります。 30歳までに屋内放射線を浴びた人は、屋内放射線を浴びなかった人よりも黒色腫を発症するリスクが75％高かった。

（II）エピジェネティック因子

メタ分析の結果、肌の色が薄い人（特に赤や金髪などの明るい髪、青や緑などの明るい目の人、日焼けしやすい人）、多発性色素細胞性母斑のある人、色素細胞異形成母斑および非典型母斑症候群のある人、家族に黒色腫にかかったことがある人がいる人は、いずれも黒色腫のリスクが高いことが分かりました。

（III）家族性遺伝性黒色腫

黒色腫患者の約 10% に黒色腫の家族歴があります。一親等の親族に黒色腫患者がいる人の黒色腫発症率は一般人口の1倍高くなります。黒色腫のリスク増加は、家族が同じ明るい肌の色と日光を浴びる習慣を持っていることに関係している可能性がありますが、もう 1 つの重要な要因は遺伝的遺伝子の変化です。 CDKN2A 遺伝子と CDK4 遺伝子は、これまでに特定されている 2 つの黒色腫感受性遺伝子であり、それらの変異は黒色腫のリスク増加につながる可能性があります。

（IV）その他の要因

年齢と性別

欧米の人口では、中年期あたりで男性と女性の罹患率はほぼ並行して増加しますが、年齢が上がるにつれて、男性と女性の罹患率の差は徐々に大きくなります。高齢になると、男性の発生率は女性よりも大幅に高くなります。この違いの理由は不明ですが、紫外線への曝露とも関係がある可能性があります。しかし、我が国を含むアジア諸国では、この違いは明らかではないようです。

社会経済的地位

職業、教育、収入、生活環境など、社会経済的地位が高い人ほど、黒色腫の発生率が高くなる傾向があります。しかし、先進国ではその差は小さいようです。

人種

ヨーロッパ人の黒色腫の発生率は、南米、アフリカ、中東、アジアの人よりもずっと高いです。研究では、人種的に多様なグループが同じ都市に住んでいた場合でも、発症率のこの差は持続していることが示されました。これは、上記の発生率の違いは環境の違いではなく遺伝的特徴によって決まることを示唆しています。

分子疫学

白人とは異なり、黄色人種と黒色人種における黒色腫の主な病変は、ほとんどがかかと、手のひら、つま先、爪の下に位置しており、紫外線にほとんどさらされません。これはまた、後者における黒色腫の発生は紫外線とほとんど関係がない可能性があることを示唆しています。遺伝子変異が重要な役割を果たす可能性があります。

悪性黒色腫に影響を及ぼすことがわかっている特定の遺伝子変異の 1 つは、BRAF 遺伝子の変異です。 V600E 部位の変異は、黒色腫における BRAF 遺伝子変異の 90% 以上を占めています。 BRAF 遺伝子変異のほとんどは体細胞変異であり、環境要因によって誘発されると考えられています。 BRAF 遺伝子変異は非慢性日光誘発性損傷 (非 CSD) 皮膚黒色腫でよく見られます (約 70%)。一方、慢性日光誘発性損傷 (CSD) 皮膚黒色腫では BRAF 遺伝子変異の頻度は低くなります (約 15% のみ)。 NRAS、c-KIT、AKT、そして最近ではGANQを含む他の遺伝子変異も黒色腫患者で発見されています。

メラノーマのステージと進行

皮膚悪性黒色腫の現在の病期分類は、2010 年の AJCC 病期分類システムの第 7 版を採用しています。この病期分類システムは、基本的に第 6 版の TNM 病期分類標準を維持しています。唯一の変更点は、T1 ステージでは、T1b ステージの診断基準として、従来の「クラーク グレード」に代わって「有糸分裂率 ≥ 1/mm2」が採用されるようになったことです。その理由は、2008 年に更新された AJCC 悪性黒色腫データベースで確立された多変量 Cox 回帰モデルが、腫瘍の厚さが 0.5 ～ 1 mm の患者では有糸分裂率が主な予後因子である一方、浸潤レベルは統計的に有意ではないことを明確に反映していたためです。