胆嚢ポリープの原因

医学では、胆嚢ポリープは胆嚢突出様病変または胆嚢腫瘍とも呼ばれ、胆嚢壁でポリープのように腔内に成長するすべての親密な非石病変の総称です。人間の食生活構造の多様化、食生活のリズムの異常、環境汚染の激化に伴い、胆嚢ポリープの発生率は徐々に増加しています。

1. 胆嚢ポリープの原因と病理

約1000人の正常人と胆嚢ポリープ患者の体液を分析・観察し、B-超音波ガイド下で胆嚢ポリープ病変組織の経皮穿刺生検を実施し、現代の分子生物学技術と遺伝子遺伝学を駆使して、K-RASとG-RASという2つの遺伝子（人体運動遺伝子と人体運動遺伝子と呼ばれる）が正常人と患者の両方に存在することを発見しました。また、正常な人では、人間運動遺伝子（K-RAS）が不活性化された状態（不活性）にあるのに対し、人間運動遺伝子はより活発であり、比較的バランスの取れた状態にあることも発見しました。胆嚢ポリープの患者では、人間運動遺伝子（K-RAS）がより活発になり、人間運動遺伝子の活性が低下し、2つの遺伝子が不均衡な状態になります。

体の抵抗力が低下すると、体のリンパ球、単核食細胞、マクロファージ、その他の免疫細胞は K-RAS 遺伝子を監視する能力が低下します。さらに、胆嚢炎やコレステロール代謝異常などのさまざまな素因条件下では、胆嚢の内部環境の安定性が変化し、不活性なK-RAS遺伝子が高活性のK-RAS遺伝子に変化し、G-RAS遺伝子の活性が著しく弱まります。このとき、活性化した K-RAS 遺伝子が胆嚢壁細胞内の特定の遺伝子断片と組み換えられて突然変異を形成し、胆嚢壁細胞が異常増殖して胆嚢腔内に増殖します。胆嚢壁から突出するこの異常な腫瘍は、胆嚢ポリープと呼ばれます。

2. 胆嚢ポリープの病理学的種類

その中で最も一般的なのはコレステロールポリープです。 1995年の海外の報告によれば、胆嚢ポリープ状病変の65％をコレステロールポリープが占め、国内で報告された288人の患者のうち62.5％をコレステロールポリープが占めていた。次に多い病気は、炎症性ポリープ、腺腫性過形成、腺筋腫です。

（１）コレステロールポリープ：コレステロールの沈着は胆嚢ポリープの重要な原因である。胆嚢粘膜の粘膜固有層のマクロファージにコレステロールが沈着し、徐々に粘膜表面に突出し、粘膜上皮の過形成、Ro-A洞の増加、筋層の肥厚を促進してポリープを形成します。コレステロールポリープの病理学的特徴は、多数の小さなポリープがあることです。コレステロールポリープ74例の報告では、97%が直径10mm未満、50%が多発性、平均数は3.09±3.31でした（腫瘍性ポリープはほとんどが単一病変であり、臨床的に差異のある意義があります）。コレステロールポリープは脆くて薄く、粘膜から容易に分離し、腸上皮化生や異型増殖を伴わず、他のマトリックス成分を含みません。炎症を伴う場合も非常に軽度であり、癌化の報告は今のところありません。

（２）炎症性ポリープ：炎症刺激により生じた肉芽腫で、直径約5mm、単一または複数の広い基底を持つ結節。その成分には毛細血管、線維芽細胞、慢性炎症細胞が含まれます。ポリープ周囲の胆嚢壁には明らかな炎症があるが、今のところ癌化の報告はない。

（３）腺腫性過形成：炎症性でも腫瘍性でもない増殖性病変。直径約 5 mm の黄色で柔らかいイボのような腫瘤で、単一または複数の場合があります。平滑筋束と杯細胞を含む豊富な結合組織で構成され、表面には腸上皮化生を伴う上皮過形成が見られます。アデノイド肥大は、粘膜上皮が筋層に拡張して形成されるロワイヤル・アデノイド洞の数の大幅な増加を引き起こします。副鼻腔の開口部は狭いことが多く、その結果、胆汁うっ滞、炎症、または副鼻腔に埋め込まれた胆石が発生し、癌を引き起こす可能性があります。

（4）腺筋腫：粘膜上皮の局所的変化、筋線維の肥大、局所的な腺筋症がみられるため、医学的には腺筋症とも呼ばれます。びまん性、分節性、局所性の 3 つのタイプがあります。腺筋腫も増殖性病変であり、炎症性でも腫瘍性でもありませんが、癌化する可能性もあります。

3. 胆嚢ポリープの腫瘍性病変

これらの病変のうち、良性の腺腫が最も一般的であり、悪性の病変は主に胆嚢癌です。

（１）腺腫：ほとんどは孤立性の有茎性ポリープであり、外観は乳頭状または非乳頭状の場合がある。悪性率は約30％で、癌化の可能性は腺腫の大きさと正の相関関係にあります。 1998年に海外の学者が良性の胆嚢ポリープ状病変を観察し、その94%が直径10mm未満であり、患者の66%が60歳未満であることを発見しました。一方、悪性胆嚢ポリープ状病変の88%は直径が10mmを超えており、患者の75%は60歳以上でした。研究によると、胆嚢腺腫の発生率は非常に低いことがわかっています。過去10年間に実施された12,153件の胆嚢摘出術のうち、胆嚢ポリープ様病変はわずか81件で、全体のわずか0.7%を占め、そのうち腺腫はわずか9.6%でした。一方、同じ期間に人口内で胆嚢がんが225件発見され、1.85%を占めており、この病気ががん化する可能性があることを示しています。

（２）腺癌：乳頭癌、結節癌、浸潤癌に分類される。最初の 2 つは、直径が約 20 mm 未満の隆起した病変です。一方、浸潤型は胆嚢ポリープ状病変には属さず、そのほとんどが直径20mmを超えています。そのため、胆嚢ポリープ状病変として現れる胆嚢癌は早期段階であることが多く、その中でも乳頭癌は粘膜や筋肉内に限局していることが多く、予後は良好です。

4. 胆嚢ポリープの原因と病態

1. 原因

胆嚢ポリープ状病変の原因はまだ明らかではありませんが、この病気の発生は慢性炎症と密接に関連していると考えられています。炎症性ポリープと胆嚢腺筋症はどちらも炎症反応性病変であり、コレステロールポリープは全身性脂質代謝障害と胆嚢の局所炎症反応の結果です。胆嚢ポリープは胆嚢炎や胆石、あるいはその両方に関連していると考える人もいます。

2. 病因

PLG は、同じように現れるものの、さまざまな病態を含む胆道疾患のグループです。病理学的分類は、非腫瘍性病変と腫瘍性病変の 2 つのカテゴリに分けられ、後者はさらに良性と悪性に分類されます。

1. 非腫瘍性PLG

（１）コレステロールポリープ：コレステロールポリープ（CP）は最も一般的な非腫瘍性病変である。ウォルパース氏は 9 年半にわたって 181 の PLG を観察し、最終的に 95% が CP でした。クボタグループのCPが65％を占め、国内は楊漢良。 288のPLGのうち、CPは179で、62.5%を占めました。次に多い病気は、炎症性ポリープ、腺腫性過形成、腺筋腫です。 CP は、異常なコレステロール代謝の局所的症状です。これは、血液中のコレステロール脂質の沈殿と、胆嚢壁の組織細胞による貪食によって引き起こされます。胆嚢のどの部分でも発生する可能性があります。多くは複数あり、黄色の裂片があり、桑の実のような外観をしており、柔らかくて簡単に落ちます。組織学的には、ポリープは、結合組織の茎、微小血管、および分岐した絨毛状突起を持つ円柱上皮の単純な層で覆われた泡状の組織球の集積で構成されています。 CP の病理学的特徴は、多数の小さなポリープです。新開の 74 症例では、CP の 97% が直径 10 mm 未満で、50% が複数であったのに対し、腫瘍性ポリープは単独のものが多かった。 CP は脆く、細い柄があり、粘膜から容易に分離し、腸上皮化生や異型増殖がなく、他のマトリックス成分を含みません。炎症を伴う場合も非常に軽度であり、今のところ癌の報告はありません。 CP とコレステロール沈着症については、同じ病気だと考える人もいますが、コレステロール沈着が CP の原因だと考える人もいます。コレステロールは胆嚢粘膜の粘膜固有層のマクロファージに沈着し、徐々に粘膜表面に突出し、粘膜上皮の増殖、ロキタンスキー・アショフ洞の増加、筋層の肥厚を促進してポリープを形成します。しかし、両者の間には相関関係がないと考える人もいます。

（２）炎症性ポリープ：慢性的な炎症刺激によって引き起こされ、単一または複数の場合があります。大きさは通常 3 ～ 5 mm で、太いまたは目立たない茎があり、隣接する粘膜と同色またはわずかに赤みがかった色をしています。単一または複数の広い基底を持つ結節です。組織学的検査では、血管結合組織間質を伴う局所的な腺上皮過形成と、炎症刺激によって引き起こされた肉芽腫である明らかな炎症細胞炎症性ポリープが示されました。ポリープの周囲の胆嚢壁には明らかな炎症がありました。癌化の報告はありませんが、胆石を併発した胆嚢癌の発癌メカニズムの研究では細菌性慢性胆嚢炎が要因の一つである可能性が示唆されており、炎症性ポリープの観察を怠ってはいけません。

（３）腺腫性過形成および腺筋腫：腺腫性過形成は、胆嚢上皮および平滑筋の過形成によって引き起こされる胆嚢壁の肥大性病変である。 3 つのタイプに分かれています。

① 限局型：胆嚢の底部が円錐状に肥厚したもの。

② 分節型：局所的に肥厚した嚢胞壁が腔内に突出して「三角徴候」を形成し、びまん性の求心性肥厚、内壁の凹凸、内腔の狭小化が見られ、結石を伴うこともあり、脂肪食試験では胆嚢の過収縮がみられる。

③拡張型：胆嚢壁は広範囲に肥厚し、内壁は凹凸があり、壁には拡張したロザ・アクイラ洞が小さな嚢胞状の低エコー領域として見える。上皮の過形成は病変の中心部で最も顕著です。周囲の腺は嚢胞状に拡張して粘液で満たされていることが多く、拡張した腺にはカルシウムの沈着があります。腺腫性過形成と腺筋腫症はどちらも炎症性でも腫瘍性でもない増殖性病変です。前者は直径約 5 mm の黄色で柔らかいイボのような腫瘤で、単一または複数発生します。平滑筋束と杯細胞を含む豊富な結合組織で構成され、表面には腸上皮化生を伴う上皮過形成が見られます。後者は、粘膜上皮の局所的変化、筋線維の過形成、および腺筋腫症としても知られる局所性腺筋症を特徴とします。上記の病変は両方とも癌化する可能性があります。

2. 腫瘍性PLG腫瘍性病変のうち、良性のものは主に腺腫であり、悪性のものは主に胆嚢癌である。

（１）腺腫：腺腫は主に孤立性の有茎性ポリープです。外観により乳頭状と非乳頭状に分けられ、悪性率は約30％です。乳頭腺腫はさらに有茎型と無茎型に分けられます。顕微鏡的に見ると、胆嚢壁に繋がった細い血管結合組織の茎を持つ分岐状または樹状構造として現れ、周囲の正常な胆嚢粘膜上皮と良好な移行関係にある単層の立方上皮または円柱上皮で覆われています。非乳頭状腺腫のほとんどには有茎性があります。顕微鏡的に見ると、増殖している腺のほとんどは中程度の量の結合組織間質に囲まれており、腺は時折嚢胞状の拡張を示します。このタイプの腺腫は主に腺の管状の増殖を特徴とするため、管状腺腫と呼ばれます。時には杯細胞や基底顆粒細胞の腸上皮化生が見られることもあります。古賀氏は、良性PLG病変の94%が10mm未満であり、69%が60歳未満であったことを観察しました。一方、悪性PLG病変は10mmを超え、75%は60歳以上でした。しかし、スモックが10年間に実施した胆嚢摘出標本12,153例のうち、PLGはわずか81例で、有病率は0.7%、そのうち腺腫はわずか9.6%でした。一方、同じ期間に人口内で胆嚢がんが225件発見され、1.85%を占めた。したがって、腺腫の発生率は非常に低く、癌化する可能性はあっても、臨床的に脅威となることはありません。

（２）良性間葉系腫瘍：良性間葉系腫瘍は支持組織から発生する胆嚢の良性腫瘍です。主なものとしては、線維腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、粘液腫、神経鞘腫などが含まれます。

（３）腺癌：腺癌は乳頭癌、結節癌、浸潤癌に分類されます。最初の 2 つのタイプは、直径 20 mm 未満の隆起した病変です。一方、浸潤型はPLGに属さず、そのほとんどが直径20mmを超えています。したがって、PLG として現れる癌は、初期段階であることが多いです。その中で、乳頭腺癌の大部分は粘膜と筋層に限定されており、予後が良好です。