臓器移植中の拒絶反応に人々はどう対処するのでしょうか?

人口の中で完全に同一の HLA を持つドナーとレシピエントを見つけることは難しいため、一卵性双生児間の臓器移植を除いて、他のすべての同種組織または臓器移植では拒絶反応が生じます。臓器移植の成功または失敗は、移植拒絶反応の予防と治療に大きく左右されます。現在、移植拒絶反応の予防と治療のための主な臨床的方法は、ドナーの厳格な選択、レシピエントの免疫反応の抑制、移植耐性の誘導、および移植後の免疫モニタリングの強化です。

移植片と受容者の前処理

移植前処理

固形臓器移植の際、移植片からできるだけ多くの一時的細胞を除去すると、移植拒絶反応を軽減または防止するのに役立ちます。同種骨髄移植では、起こりうる移植片対宿主反応を防ぐために、骨髄移植を前処理することができます。その原理は骨髄移植におけるT細胞の除去に基づいています。しかし、T 細胞なしで同種骨髄を移植すると、移植片対白血病効果が消失し、白血病の再発率が増加し、患者の予後に影響を及ぼします。

受信者の条件付け

固形臓器移植では、ドナーとレシピエント間の ABO 血液型の不適合により、強い移植拒絶反応が起こる可能性があります。場合によっては、固形臓器移植のために ABO 障壁を越えるために、レシピエントを事前調整する必要があります。前治療の方法には、レシピエントへのドナー特異的血小板の術前輸血、血漿交換によるレシピエントの天然抗Aまたは抗B凝集素の除去、レシピエントの脾臓摘出、免疫抑制療法などがあります。

受信者の免疫反応を抑制する

介入が行われない場合、同種移植後に拒絶反応が発生するのが一般的です。したがって、臨床移植の成功または失敗は、レシピエントの免疫反応の適度な抑制に大きく依存します。受信者の免疫反応を抑制するために一般的に使用される方法は、次のカテゴリに分類できます。

化学的免疫抑制剤

グルココルチコイド、代表的な薬剤：メチルプレドニゾロン、プレドニゾン。作用機序：主に核転写因子KBの活性を阻害します。グルココルチコイドの免疫学的効果は、主にリンパ球によるサイトカインの産生を減少させ、T 細胞の活性化と接着に影響を与えることで現れます。しかし、ショック療法で大量に使用すると、直接的な作用によりリンパ球の溶解やアポトーシスを引き起こし、迅速かつ効果的な免疫抑制を達成することもできます。副作用：グルココルチコイドの長期使用は感染症の誘発や悪化、副腎皮質機能障害などを引き起こす可能性があるため、臓器移植においてグルココルチコイドと他の免疫抑制剤を併用すると良好な相乗効果が得られます。

細胞傷害性薬剤、代表的薬剤：アザチオプリン錠、シクロホスファミド。作用機序：免疫器官におけるDNA、RNA、タンパク質の合成を阻害し、リンパ球の増殖反応を阻害します。アザチオプリンは最も古くから使用されている免疫抑制剤の一つです。副作用：アザチオプリンの主な副作用は骨髄抑制と薬剤性肝炎です。投薬中は全血球数と肝機能をモニタリングする必要があります。

カルモジュリン阻害剤、代表的な薬剤：シクロスポリンA、タクロリムス。作用機序：カルシニューリンの活性を阻害し、Tリンパ球によるインターロイキン-2の活性化および分泌を阻害します。また、Tリンパ球上のインターロイキン-2受容体の発現を阻害し、Tリンパ球の活性化と増殖を効果的に阻害します。副作用：シクロスポリン A の副作用は主に心臓血管系、腎臓系、中枢神経系に現れます。シクロスポリン A は B リンパ球にも一定の効果があり、B リンパ球の増殖を防ぐだけでなく、B リンパ球のプログラム細胞死を誘発し促進します。長期使用は脾臓リンパ球の減少を引き起こし、脾臓萎縮につながる可能性もあります。

サイトカイン増殖反応を阻害する薬剤、代表的薬剤：ラパマイシン。作用機序: 抗原およびサイトカインインターロイキン-2、インターロイキン-4、インターロイキン-6によって誘導されるT細胞の増殖、およびリポ多糖によって誘導されるB細胞の増殖を阻害します。腎毒性は非常に低いですが、用量依存的かつ可逆的です。副作用：高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、感染症、血液系の障害などの副作用を引き起こす可能性があります。

代謝を妨げる代表的な薬剤としては、ミコフェノール酸モフェチルやミゾリビンなどがあります。作用機序: プリン合成系におけるイノシン酸からグアニル酸への経路を競合的に阻害し、ヌクレオチド合成を阻害します。副作用：ミコフェノール酸モフェチルの主な副作用は、下痢、白血球減少症、日和見感染です。ミゾリビンの主な副作用としては、胃腸反応、血液系障害、アレルギー症状などが挙げられ、まれに骨髄抑制や急性腎不全が起こることもあります。ミゾリビンは肝臓で代謝されず、肝毒性や骨髄抑制がほとんどないことが示されており、免疫抑制効果はアザチオプリンと類似しているため、アザチオプリンの代替として使用されています。

FTY720 は末梢血中の T リンパ球と B リンパ球の数を減らし、移植に対する攻撃を弱めます。 FTY720 は細胞選択性が高く、毒性副作用が低いため、シクロスポリン A の過剰投与によって引き起こされる可能性のある肝臓毒性や腎臓毒性を回避します。

現在、臨床現場で使用されている生物学的製剤は、主に、抗リンパ球グロブリン（ALG）、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）、抗CD3、CD4、CD8モノクローナル抗体、抗高親和性ID2Rモノクローナル抗体、抗TCRモノクローナル抗体、抗接着分子（1CAM-1、LAF-1）抗体など、免疫細胞膜抗原に対する特定の抗体です。これらの抗体は、対応する膜抗原に結合し、補体依存性細胞傷害作用によって体内のT細胞または胸腺細胞を排除します。特定のサイトカインと毒素からなる融合タンパク質、抗サイトカイン抗体、特定の接着分子と免疫グロブリンからなる融合タンパク質（CFLA-4-Igなど）なども拒絶反応抑制効果を持っています。

一部の漢方薬には明らかな免疫調節作用または免疫抑制作用があります。国内の文献では、冬虫夏草などの特定の漢方薬が臓器移植後の拒絶反応の治療に使用できることが報告されています。

既存の抗体の除去

移植前の血漿交換により、レシピエントの血液中にすでに存在する特定の抗体を除去し、超急性拒絶反応を防ぐことができます。

その他の免疫抑制法

臨床的には、脾臓摘出、移植片または受容者のリンパ節への放射線照射、血漿交換、血漿リンパ球交換などの技術が拒絶反応の予防と治療に使用されており、いずれも一定の治療効果が得られています。骨髄移植では、移植を受けた患者が骨髄移植に反応する能力を完全に奪うために、手術前に大量の放射線や化学療法を施して患者自身の造血組織を破壊することがよくあります。

移植後の免疫モニタリング

臨床業務においては、移植後の免疫モニタリングが極めて重要です。拒絶反応の早期発見と診断は、タイムリーな予防と治療措置にとって非常に重要な指針となります。

拒絶反応の臨床的判断は、主に症状や徴候、移植片の機能状態、臨床検査などの総合的な指標に依存します。超急性拒絶反応は診断が容易です。急性拒絶反応と移植片対宿主反応の臨床症状はより明白ですが、慢性拒絶反応には典型的な臨床症状が現れないことがよくあります。移植臓器の機能判定は移植の種類によって異なり、通常は多数の生化学検査と血液学的指標が必要となります。 B 超音波やカラードップラーなどの特定の補助検査も、移植臓器の形態、血管の開存性、血流を理解するのに役立ちます。免疫学的モニタリングとは、拒絶反応が起こる前に、受容者における反応に関与する免疫細胞および特定の免疫分子の変化を調べることです。これは、患者が拒絶反応を経験するかどうかを判断する上で大きな参考価値がある[3]。

末梢血T細胞数

T 細胞とそのサブセットは、モノクローナル抗体免疫蛍光法またはフローサイトメトリーを使用して測定できます。急性拒絶反応の臨床症状が現れる1～5日前に総T細胞数とCD4/CD8比が増加し、サイトメガロウイルス感染時にはその比は減少します。一般的に、この比率が 1.2 を超えると、急性拒絶反応が起こりそうな兆候を示すと考えられています。比率が1.08未満の場合は感染の可能性が高いです。動的モニタリングが実行できれば、急性拒絶反応と感染症の鑑別診断に大きな価値が生まれます。さらに、リンパ球変換テストは、T 細胞の総数と機能状態を決定する上でも一定の重要性を持っています。

キラー細胞活性アッセイ

移植後は免疫抑制剤の使用によりキラー細胞の活性が抑制されますが、急性拒絶反応が起こる前にキラー細胞の活性は大幅に増加します。ドナーのリンパ球を不活化して刺激細胞として使い、患者のリンパ球を応答細胞として分離し、2種類の細胞を混合してCMLを直接行います。測定結果は、Tc 細胞と NK 細胞の複合作用の結果です。動的監視の方が意味があります。

血清IL-2R検査

IL-2R は T 細胞が活性化された後に放出されます。 IL-2R の血清レベルは急性拒絶反応およびウイルス感染時に増加し、サイトメガロウイルス感染時に最も顕著に増加します。シクロスポリンAの腎毒性により腎機能が低下すると、血清クレアチニン値は上昇し、IL-2Rは著しく減少します。血清クレアチニンと IL-2R の同時増加は、急性拒絶反応の診断にとって重要です。しかし、血清中の IL-2R 含有量は個人間で大きく異なり、認められた診断基準がないため、臨床応用は制限されています。動的測定によりこの欠点を克服できます。

抗ドナーHLA抗体の検出

交差適合試験は、患者の血清中にドナーの HLA に対する抗体が存在するかどうかを検出するために使用されます。抗体の存在は拒絶反応の可能性を示します。

血清補体測定などの他の方法も報告されていますが、その重要性は不明です。上記の指標はいずれも一定の基準値を有しているものの、特異度や感度が低いなどの問題があることを指摘しておく必要があります。臨床的な臓器移植を導くことができる一連の免疫学的モニタリング方法を確立する方法は、さらなる研究が必要な重要なテーマです。